Электронная библиотека ДВГМУ Прямой ингибитор ренина алискирен — инновационная стратегия антигиперте

Препараты для лечения АГ

George L. Bakris

, MD, University of Chicago School of Medicine

  • 3D модель (0)
  • Аудио (0)
  • Боковые панели (0)
  • Видео (0)
  • Изображения (0)
  • Клинический калькулятор (0)
  • Лабораторное исследование (0)
  • Таблица (6)

Ряд классов препаратов являются эффективными для первоначального и последующего лечения гипертензии. Подробнее о выборе лекарств и их использовании в лечении стабильной гипертензии – Обзор гипертонии (Overview of Hypertension) : Лекарственные препараты. Для медикаментозного лечения гипертонических кризов, Парентеральные препараты в терапии осложненного гипертонического криза.

Диуретики

Основные классы диуретиков, используемых при гипертензии ( Пероральные диуретики при лечении АГ):

Диуретики умеренно уменьшают объем плазмы и снижают сосудистое сопротивление, возможно, путем перемещения натрия из внутриклеточного пространства во внеклеточное.

Тиазидные диуретики наиболее широко применяются. Кроме других антигипертензивных эффектов, они могут вызывать незначительную вазодилатацию на то время, пока будет нормальным внутрисосудистый объем. Все тиазидные диуретики одинаково эффективны в эквивалентных дозах; однако, тиазидоподобные диуретики имеют более длительный период полураспада и относительно более эффективны в аналогичных дозах. Тиазидные диуретики могут незначительно повышать уровень холестерина в сыворотке крови (преимущественно ЛПНП) и также повышать уровень триглицеридов, хотя эти эффекты не могут сохраняться > 1 года. Более того, уровень повышается только у некоторых пациентов. Повышение наиболее выражено к 4-й нед. лечения и может быть снижено гиполипидемической диетой. Вероятность небольшого повышения уровня липидов не является противопоказанием для применения диуретиков у пациентов с дислипидемией.

Петлевые диуретики используются для лечения АГ только у пациентов со снижением функцией почек > 50%; эти диуретики назначаются дважды в день.

Хотя калийсберегающие диуретики не вызывают гипокалиемию, гиперурикемию или гипергликемию, они не так эффективны в отношении контроля АД, как тиазидные диуретики, а потому они не используются в качестве первичной терапии. В калийсберегающих диуретиках и препаратах калия нет необходимости, если пациент получает ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, т. к. эти препараты повышают уровень калия в сыворотке крови.

Все диуретики, за исключением калийсберегающих, вызывают значительную потерю калия, таким образом, необходим контроль уровня калия в сыворотке крови ежемесячно до его стабилизации. До нормализации уровня калия калиевые каналы в артериальной стенке закрыты, и вазоконстрикция делает достижение целевого АД затруднительным. Пациенты с уровнем калия 3,5 мЭкв/л должны дополнительно получать препараты калия. Возможно назначение препаратов калия на длительный период в низкой дозе или добавление к терапии калийсберегающих диуретиков (например, ежедневно спиронолактон 25-100 мг, триамтерен 50-150 мг, амилорид 5-10 мг). Пищевые добавки с калием или назначение калийсберегающих диуретиков также рекомендуются всем пациентам, принимающим сердечные гликозиды, имеющим диагностированное заболевание сердца, патологические изменения на ЭКГ, эктопию или аритмии, или пациентам, у которых развиваются эктопические нарушения ритма или аритмии на фоне приема диуретиков.

У большинства пациентов с сахарным диабетом прием тиазидных диуретиков не приводит к нарушению компенсации сахарного диабета. Редко диуретики провоцируют появление или ухудшают течение сахарного диабета 2-го типа у пациентов с метаболическим синдромом.

Наследственной предрасположенностью, возможно, объясняются некоторые случаи подагры вследствие диуретик-индуцированной гиперурикемии. Диуретик-индуцированная гиперурикемия без подагры не требует лечения или отмены диуретика.

Мочегонные средства могут незначительно повысить смертность у пациентов с сердечной недостаточностью без застойных явлений в легких, особенно у тех пациентов, которые также принимали ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов к ангиотензину II и не употребляли жидкости, по крайней мере 1400 мл (48 унций) в день. Повышенная смертность, вероятно, связана с диуретик-индуцированной гипонатриемией и гипотонией.

Пероральные диуретики при лечении АГ

Выборочные побочные эффекты

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (хлорталидон и индапамид)

2,5-5 мг 1 раз/день (максимальная доза: 20 мг)

Гипокалиемия (усиливающая интоксикацию сердечными гликозидами), гиперурикемия, нарушение толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперкальциемия, нарушения сексуальной функции у мужчин, слабость, сыпь; возможно повышение уровня лития в крови

62,5-500 мг 2 раза в день (максимальная доза: 1000 мг)

12,5-50 мг 1 раз/день

12,5-50 мг 1 раз/день

12,5-50 мг 1 раз/день

1,25-5 мг 1 раз/день

2,5-5 мг 1 раз/день

5-20 мг 1 раз/день

Гиперкалиемия (в основном у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II и нестероидными противовоспалительными средствами), тошнота, желудочно-кишечные расстройства, гинекомастия, нарушение менструального цикла (спиронолактон); возможно повышение уровня лития в крови

25-100 мг 1 раз/день

25-100 мг 1 раз/день

25-100 мг 1 раз/день

Буметанид (в РФ не зарегистрирован)

0,5-2 мг 2 раза в день

Гиперкалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, обезвоживание, постуральная гипотензия, шум в ушах, потеря слуха

25-100 мг 1 раз/день

20-320 мг 2 раза в день

5-100 мг 1 раз/день

*Большие дозы могут потребоваться пациентам с почечной недостаточностью.

Основные классы † Блокаторы рецепторов альдостерона.

Бета-адреноблокаторы

Бета-блокаторы ( Пероральные бета-адреноблокаторы при артериальной гипертензии) замедляют сердечный ритм и снижают сократимость миокарда, тем самым понижая артериальное давление. Все бета-блокаторы обладают схожим антигипертензивным эффектом. У пациентов с сахарным диабетом, хроническим заболеванием периферических артерий или ХОБЛ кардиоселективные бета-блокаторы (ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол) могут быть более предпочтительными, хотя кардиоселективность является относительной и уменьшается при увеличении дозы. Однако даже кардиоселективные бета-блокаторы противопоказаны пациентам, страдающим бронхиальной астмой или пациентам с ХОБЛ с выраженным бронхоспастическим компонентом.

Пероральные бета-адреноблокаторы при артериальной гипертензии

Выборочные побочные эффекты

200-800 мг 1 раз/день

Бронхоспазм, утомляемость, бессонница, сексуальная дисфункция, ухудшение течения сердечной недостаточности, маскировка симптомов гипогликемии, триглицеридемия, повышение общего холестерина и снижение уровня липопротеидов высокой плотности (за исключением пиндолола, ацебутолола, пенбутолола, картеолола и лабеталола)

Противопоказаны пациентам, страдающим бронхиальной астмой, АВ-блокадой выше 1-ой степени, синдромом слабости синусового узла

С осторожностью должны быть использованы у пациентов с сердечной недостаточностью или инсулин -зависимым сахарным диабетом

Нельзя отменять резко у пациентов с ишемической болезнью сердца

Бисопролол, карведилол и метопролол одобрены для лечения сердечной недостаточности

25-100 мг 1 раз/день

5-20 мг 1 раз/день

2,5-20 мг 1 раз/день

6,25-25 мг 2 раза в день

Карведилол (с контролируемым высвобождением) ‡

20-80 мг 1 раз/день

100-900 мг 2 раза в день

25-150 мг 2 раза в день

Метопролол (с пролонгированным высвобождением)

50-400 мг 1 раз/день

40-320 мг 1 раз/день

5-40 мг 1 раз/день

10-20 мг 1 раз/день

5-30 мг 2 раза в день

20-160 мг 2 раза в день

Пропранолол пролонгированного действия

60-320 мг 1 раз/день

10-30 мг 2 раза в день

† С внутренней симпатомиметической активностью.

‡ Альфа-бета-блокаторы. Лабеталол также может быть назначен внутривенно при гипертонических кризах. В случае внутривенного введения стартовой дозой является 20 мг, максимальной 300 мг.

§ Можно также использовать при гипертонических кризах; для внутривенного введения, начиная с дозы 20 мг, максимальная- 300 мг.

Бета-адреноблокаторы особенно эффективны у пациентов со стенокардией напряжения, у тех, кто перенес инфаркт миокарда или имеет сердечную недостаточность (СН), несмотря на то, что атенолол может ухудшить прогноз у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). В настоящее время эта группа препаратов разрешена у пациентов пожилого возраста.

Бета-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью (например, ацебутолол, пенбутолол, пиндолол) не оказывают неблагоприятного действия на уровень сывороточных липидов, также они реже вызывают выраженную брадикардию.

Бета-блокаторы оказывают нежелательное влияние на ЦНС (нарушение сна, утомляемость, апатия) и усугубляют депрессию. Надолол имеет наименьшее влияние на ЦНС и является препаратом выбора, когда необходимо избежать это побочное действие. Бета-блокаторы противопоказаны у пациентов с 2-й или 3-й степенью атривентрикулярной блокады, астмой или слабостью синусового узла.

Читайте также:  Киста яичника - причины, симптомы и виды - способы лечения - Евромед

Блокаторы кальциевых каналов

Дигидропиридины ( Пероральные блокаторы Са каналов для лечения артериальной гипертензии) являются мощными периферическими вазодилататорами и снижают артериальное давление за счет снижения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС); они иногда вызывают рефлекторную тахикардию.

Негидропиридиновые Са-блокаторы, такие как верапамил и дилтиазем, замедляют сердечный ритм, ухудшают атриовентрикулярную проводимость и сократимость миокарда. Эти препараты противопоказаны пациентам с 2-й и 3-й степенью атриовентрикулярной блокады или левожелудочковой недостаточностью.

Пероральные блокаторы Са каналов для лечения артериальной гипертензии

Выборочные побочные эффекты

Дилтиазем с замедленным высвобождением

60-180 мг 2 раза в день

Головная боль, головокружение, астения, отеки, отрицательный инотропный эффект, возможное нарушение функции печени

Противопоказаны при сердечной недостаточности с систолической дисфункцией, слабости синусового узла или при атриовентрикулярной блокаде более 1 степени

Дилтиазем пролонгированного действия

120-360 мг 1 раз/день

40-120 мг 3 раза/день

Такие же, как и для бензотиазепиновых производных, еще и запоры

Такие же, как и для бензотиазепиновых производных

Верапамил с замедленным высвобождением

120-480 мг 1 раз/день

2,5-10 мг 1 раз/день

Головокружение, ощущение жара, головные боли, слабость, тошнота, изжога, отеки ног, тахикардия

Противопоказаны при сердечной недостаточности, возможно кроме амлодипина

Использование короткодействующего нифедипина ассоциируется с повышенной частотой ИМ

2,5-20 мг 1 раз/день

2,5-10 мг 2 раза в день

20-40 мг 3 раза/день

Никардипин с замедленным высвобождением

30-60 мг 2 раза в день

Нифедипин пролонгированного действия

30-90 мг 1 раз/день

10-60 мг 1 раз/день

Длительнодействующий нифедипин, верапамил или дилтиазем используются для лечения артериальной гипертензии, но короткодействующий нифедипин и дилтиазем ассоциированы с повышенной частотой возникновения ИМ и не рекомендуются к применению.

Блокаторы кальциевых каналов предпочтительнее бета-адреноблокаторов для применения у пациентов со стабильной стенокардией и бронхоспастическими нарушениями, с коронарными спазмами или синдромом Рейно.

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ ( Пероральные ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину II для лечения артериальной гипертензии) снижают артериальное давление за счет воздействия на превращение ангиотензина I в ангиотензин II и путем ингибирования распада брадикинина, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления без развития рефлекторной тахикардии. Эти препараты снижают АД у многих пациентов с артериальной гипертензией независимо от активности ренина плазмы. Благодаря нефропротективному действию указанная группа препаратов является препаратами выбора у пациентов с сахарным диабетом. Они не рекомендуются для стартовой терапии у афроамериканцев, поскольку, по всей видимости, увеличивают риск инсультов при этой терапии.

Сухой, надсадный кашель является наиболее частым побочным действием, однако ангионевротический отек считается наиболее серьезным и при поражении ротоглотки может быть фатальным. Ангионевротический отек чаще всего встречается у курильщиков и афроамериканцев. Ингибиторы АПФ могут увеличивать уровень калия сыворотки и креатинина, особенно у пациентов с хронической болезнью почек и при приеме калийсберегающих диуретиков, пищевых добавок с калием или НПВС. Ингибиторы АПФ наиболее редко вызывают нарушение эректильной функции. Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности. У пациентов с нарушением функции почек необходим мониторинг уровней креатинина и калия в сыворотке не реже, чем раз в 3 месяца. Пациенты с 3-й стадией нефропатии (СКФ 60 мл/мин > 30 мл/мин) при назначении ингибиторов АПФ могут обычно переносить 30–35% повышение уровня креатинина сыворотки от базального уровня. Ингибиторы АПФ могут приводить к острому повреждению почек у пациентов с гиповолемией и выраженной сердечной недостаточностью, значимым двухсторонним стенозом почечных артерий или значимым стенозом почечной артерии единственной почки.

Тиазидные диуретики усиливают антигипертензивную активность ингибиторов АПФ больше, чем другие классы препаратов. Спиронолактон и эплеренон также могут усиливать эффект ингибиторов АПФ.

Вспомогательные группы гипотензивных препаратов: α1 — адрено- блокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов, прямые ингибиторы ренина — эффекты, показания к применению.

α1-Адреноблокаторыблокируют адренорецепторы, которые располагаются в стенках кровеносных сосудов и в сердце. В норме, когда адренорецепторы свободны, на них может

воздействовать адреналин или норадреналин, появившийся в кровотоке. Препараты группы адреноблокаторов выключают адренорецепторы и, соответственно, оказывают действие, прямо противоположное адреналину, то есть, расширяют кровеносные сосуды, понижают артериальное давление, суживают просвет бронхов и уменьшают уровень глюкозы в крови. Естественно, это наиболее общие эффекты адреноблокаторов, присущие всем без исключения препаратам данной фармакологической группы.

Классификация.В стенках кровеносных сосудов имеется четыре типа адренорецепторов – это альфа-1, альфа-2, бета-1 и бета-2. Адреноблокаторы подразделяются на несколько групп в зависимости от того, какие именно виды адренорецепторов они выключают. Итак, адреноблокаторы классифицируются на следующие группы:

1. Альфа-1-адреноблокаторы (альфузозин, доксазозин, празозин, силодозин, тамсулозин, теразозин, урапидил);

2. Альфа-2-адреноблокаторы (йохимбин);

3. Альфа-1,2-адреноблокаторы (ницерголин, фентоламин, пророксан, дигидроэрготамин, дигидроэргокристин, альфа-дигидроэргокриптин, дигидроэрготоксин). Альфа-1-адреноблокаторы показаны к применению при следующих состояниях и заболевания:

1. Гипертоническая болезнь (с целью снижения артериального давления);

2. Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);

3. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Альфа-1,2-адреноблокаторы показаны к применению при наличии у человека следующих состояний или заболеваний:

1. Нарушения мозгового кровообращения;

3. Нарушения периферического кровообращения (например, болезнь Рейно, эндартериит и т.д.);

4. Деменция (слабоумие), обусловленная сосудистым компонентом;

5. Вертиго и нарушения работы вестибулярного аппарата, обусловленные сосудистым фактором;

6. Диабетическая ангиопатия;

7. Дистрофические заболевания роговицы глаза;

8. Нейропатия зрительного нерва, обусловленная его ишемией (кислородным голоданием);

9. Гипертрофия предстательной железы;

10. Расстройства мочеиспускания на фоне нейрогенного мочевого пузыря.

Альфа-2-адреноблокаторы применяются исключительно для лечения импотенции у мужчин.

Фармакологическая характеристика и применение селективных агонистов I1- имидазолиновых рецепторов

Моксонидин (физиотенз, цинт)

Препарат, практически не влияя на α-адренорецепторы, избирательно возбуждает имидазолиновые I1-рецепторы в продолговатом мозге. В результате тонус симпатической иннервации снижается, что приводит к уменьшению общего периферического сопротивления сосудов и в меньшей степени — частоты и силы сердечных сокращений. Объем сердечного выброса почти не изменяется. Уменьшается потребность миокарда в кислороде. В эксперименте доказано кардиопротекторное действие моксонидина. Он эффективно и плавно понижает систолическое и диастолическое АД, уменьшает активность ренина и уровень ангиотензина-II, альдостерона и норадреналина в крови. Важное свойство моксонидина — предотвращение развития и уменьшение уже

существующей гипертрофии миокарда. Кроме того, у препарата имеется сопутствующее гипогликемическое действие, связанное с возбуждением панкреатических имидазолиновых рецепторов. Оно заключается в повышении поступления глюкозы в клетки, усилении синтеза гликогена. Установлено также гиполипидемическое действие моксинидина.

Моксонидин хорошо (около 90%) всасывается в желудочно-кишечном тракте. Выводится через почки в основном в неизмененном виде (в меньшей степени через печень), но даже при легкой и средней степени почечной недостаточности существенная кумуляция отсутствует. Гипотензивный эффект длится до 24 часов. Привыкание к моксонидину и развитие синдрома отмены не зарегистрированы.

Показания. Гипертоническая болезнь и симптоматическая артериальная гипертензия, особенно при сочетании с сахарным диабетом II типа и с ожирением (так называемый «метаболический синдром»). Купирование гипертонических кризов.

Рилменидин (альбарел, тенаксум)

Препарат, являющийся производным оксазозина, отличается высокой избирательностью взаимодействия с имидазолиновыми I1-рецепторами как в головном мозге, так и на периферии, особенно в почках. Гемодинамическая структура гипотензивного эффекта связана в основном со снижением общего периферического сопротивления сосудов. Монотерапия рилменидином позволяет эффективно контролировать АД у 70% больных гипертензией. Гипотензивный эффект обычно достигается быстро, но плавно и поддерживается в течение суток на стабильном уровне благодаря высокой длительности действия, достигающей, как и у моксонидина, 24 часов.

По антигипертензивной эффективности препарат не уступает β-адреноблокаторам, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, тиазидовым диуретикам, отличаясь при этом хорошей переносимостью и очень малой частотой побочных эффектов, требующей прекращения лечения не более чем в 1% случаев. Можно рекомендовать применение рилменидина при недостаточной эффективности перечисленных лекарственных препаратов. Необходимо подчеркнуть метаболическую нейтральность рилменидина — отсутствие негативных изменений углеводного и липидного обмена, а также благоприятное влияние на функциональное состояние почек, в том числе уменьшение микроальбуминурии.

Читайте также:  Зрелость новорожденного — Судебно-медицинская энциклопедия

Препарат быстро и полностью всасывается при приеме внутрь, у него отсутствует эффект первого прохождения через печень. Метаболизируется рилменидин слабо, выводится преимущественно с мочой, и концентрация препарата в крови пациентов, получающих препарат более года, остается практически стабильной.

Показания. Артериальная гипертензия, в том числе у пациентов пожилого возраста, при сочетании с сахарным диабетом, при наличии почечной недостаточности, если клиренс креатинина составляет не менее 15 мл/мин.

АЛИСКИРЕН (ALISKIREN) (препарат Расилез) – таблетки 150 мг и 300 мг, начальная доза 150 мг/1 раз в сут, при недостаточном контроле АД через 2 недели доза может быть увеличена до 300 мг/1 раз в сут

Механизм действия. Антигипертензивное средство, селективный ингибитор ренина непептидной структуры. При применении алискирена в качестве средства монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами нейтрализуется подавление отрицательной обратной связи, в результате снижается активность ренина плазмы крови (у больных с артериальной гипертензией в среднем на 50-80%), а также уровней антитензина I и II. После первого приема не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта первой дозы) и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

Алискирен эффективно снижает АД как при монотерапии, так и в комбинации с тиазидовыми диуретиками (гидрохлортиазид), ингибиторами АПФ (рамиприл,

лизиноприл). БРА (валсартан) или БКК (амлодипин). Когда алискирен принимается с указанными антигипертензивными средствами, то активность ренина плазмы не повышается, а остается на базальном уровне или даже ниже его.

Агонисты I2-имидазолиновых рецепторов – моксонидин и рилменидин

стимулируют имидазолиновые рецепторы, расположенные в вентролатеральном отделе

продолговатого мозга. Моксонидин уменьшает активность СНС и тем самым приводит к

Важным достоинством моксонидина является положительное влияние на

углеводный и липидный обмены. Моксонидин повышает чувствительность тканей к

инсулину за счет улучшения инсулинзависимого механизма транспорта глюкозы в клетки,

снижает уровень инсулина, лептина и глюкозы в крови, уменьшает содержание

триглицеридов и свободных жирных кислот, повышает уровень ХС ЛПВП. У пациентов с

избыточной массой тела прием моксонидина приводит к снижению веса (МЕRSY).

Моксонидин обладает органопротективным действием: уменьшает ГЛЖ, улучшает

диастолическую функцию сердца, когнитивные функции мозга, снижает МАУ.

Моксонидин может быть назначен для лечения АГ у больных с МС или с СД 2

типа в комбинации с ИАПФ или БРА, антагонистами кальция.

Абсолютными противопоказаниями к назначению АИР являются синдром слабости

НА ПОДСТУПАХ К РЕНИНУ: 110 ЛЕТ ПОИСКА

Кандидат химических наук О. БЕЛОКОНЕВА.

В начале 1990-х годов в России стало расти число сердечно-сосудистых больных. И до сих пор в нашей стране уровень смертности среди трудоспособного населения превышает европейские показатели. Особенно неустойчивыми к социальным катаклизмам оказались представители мужской половины населения. По данным Всемирной организации здравоохранения, продолжительность жизни мужчин составляет в нашей стране всего лишь 59 лет. Женщины оказались выносливее — они живут в среднем 72 года. Каждый второй гражданин нашей страны умирает от сердечно-сосудистых заболеваний и их последствий — инфарктов, инсультов, сердечной недостаточности и пр.

Одна из главных причин сердечно-сосудистых заболеваний — атеросклеротическое поражение сосудов. При атеросклерозе утолщается внутренняя оболочка сосуда, образуются так называемые бляшки, которые суживают или полностью закупоривают просвет артерии, что нарушает кровоснабжение жизненно важных органов. Основная причина атеросклеротического поражения сосудов — нарушение жирового обмена, в основном повышение содержания холестерина.

Другая, не менее важная и наиболее распространённая причина сердечно-сосудистых заболеваний — гипертоническая болезнь, которая проявляется устойчивым повышением артериального давления. Повышение артериального давления также приводит к поражению сосудов. А именно, просвет сосуда суживается, его стенка утолщается (развивается гипертрофия мышечного слоя), нарушается целостность внутренней выстилки сосуда — эндотелия. Такие изменения называются ремоделированием сосудов. Всё это приводит к тому, что поражённый атеросклерозом сосуд теряет эластичность, перестаёт пульсировать под действием кровотока. Если здоровые сосуды можно сравнить с гибкими каучуковыми трубками, передающими пульсовую волну и гасящими турбулентность кровотока, то патологические сосуды похожи на металлический трубопровод. Ремоделирование сосудов способствует прогрессированию атеросклероза.

Гипертония как причина инфарктов и инсультов

Гипертония зачастую протекает как бы незаметно. Больные не знают о том, что больны, не меняют образ жизни, не обращаются к врачу и не принимают лекарства. Между тем гипертонию по её разрушающему действию на организм вполне можно назвать «тихим убийцей». Если болезнь развивается быстро, то она приводит к прогрессированию атеросклероза и в конечном итоге — к инфаркту, инсульту, гангрене нижних конечностей. Если же болезнь протекает длительно и организм успевает приспособиться к закупорке сосудов, развивается поражение сердечной мышцы (сначала гипертрофия, а затем — атрофия миокарда, что приводит к хронической сердечной недостаточности), почек (альбуминурия — потеря белка с мочой, нарушение почечной функции и в итоге — почечная недостаточность) и нарушение обмена веществ (непереносимость глюкозы, а потом сахарный диабет).

Причины гипертонии до конца не изучены, хотя исследования в этом направлении ведутся уже более столетия. Как возникает гипертония и почему вызывает такие смертельно опасные осложнения? Ответ на эти вопросы дает биохимия.

Молекулы, повышающие давление

О роли биохимических нарушений в развитии гипертонии стало известно достаточно давно. В 1897 году профессор физиологии Каролинского университета в Стокгольме, финн по происхождению, Роберт Тигерстедт на международной конференции в Москве сообщил о сделанном им открытии. Вместе со своим помощником Пером Густавом Бергманом он обнаружил, что внутривенное введение экстракта почек вызывает повышение давления у кроликов. Вещество, повышающее давление, учёные назвали ренином. Доклад Тигерстедта не произвёл сенсации, более того — исследование сочли мелким, незначащим, сделанным ради очередной публикации. Разочарованный профессор прекратил свои изыскания и в 1900 году вернулся в Хельсинки. Бергман занялся врачебной практикой, и о пионерской работе скандинавских физиологов научный мир забыл на 40 лет.

В 1934 году канадский учёный, работавший в Калифорнии, Гарри Голдблатт, вызвал симптомы артериальной гипертонии у собак путём пережатия почечной артерии и приступил к выделению белкового вещества — ренина из почечной ткани. Так было положено начало открытиям в области механизма регуляции артериального давления. Правда, получить препарат чистого ренина Голдблатту удалось только через 30 лет.

Буквально год спустя после первой публикации Голдблатта, в 1935 году, сразу две исследовательские группы — из Буэнос-Айреса под руководством Эдуардо Мендеза и американская под руководством Ирвинга Пэйджа — независимо друг от друга, также используя технику пережатия почечной артерии, выделили другое вещество, повышающее артериальное давление. В отличие от крупной белковой молекулы ренина, это был небольшой пептид, состоящий всего из восьми аминокислот. Американские исследователи назвали его гипертензином, а аргентинские — ангиотонином. В 1958 году во время неформальной встречи за бокалом мартини учёные сравнили результаты полученных исследований, поняли, что имеют дело с одним и тем же соединением и пришли к компромиссному соглашению о химерном названии открытого ими пептида — ангиотензин.

Итак, основные соединения, повышающие давление, были открыты, не хватало только связующих звеньев в механизме развития гипертонии. И они появились. В конце 50-х годов ХХ века сформировалась концепция о функционировании ренин-ангиотензиновой системы (РАС).

Классическое представление о том, как функционирует РАС, показано на рис. 1.

Читайте также:  Календарь беременности по неделям Рассчитать срок и дату родов

Именно ангиотензин II, воздействуя на определённые рецепторы, приводит к росту артериального давления, а при длительной активации РАС — к драматическим последствиям в виде поражения сердца, сосудов, почек и в конечном итоге — к смертельному исходу (рис. 2).

Обнаружено несколько типов рецепторов ангиотензина II, самые изученные из которых рецепторы 1-го и 2-го типов. Когда ангиотензин II взаимодействует с рецепторами 1-го типа, организм отвечает спазмом сосудов и повышением выработки альдостерона. Альдостерон — гормон коры надпочечников, отвечающий за задержку жидкости в организме, что также способствует повышению артериального давления. Так что рецепторы 1-го типа отвечают за «вредное» действие ангиотензина II, то есть за повышение артериального давления. Взаимодействие ангиотензина II c рецепторами 2-го типа, напротив, приводит к благоприятному эффекту в виде расширения сосудов.

Как выяснилось, губительное действие ангиотензина II не исчерпывается повышением давления. Последние исследования показывают, что связывание ангиотензина II с рецепторами 1-го типа способствует развитию атеросклероза. Оказалось, что ангиотензин II вызывает воспалительные процессы в стенках кровеносных сосудов, способствует образованию активных форм кислорода и в результате нарушает структуру и функции эндотелия — клеток, выстилающих стенки сосудов. Нарушение функции эндотелия приводит к развитию атеросклероза и ремоделированию стенок сосудов.

Итак, ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет ключевую роль как в повышении давления, так и в развитии атеросклероза. Учёные нашли, что гены, отвечающие за работу белков, вовлечённых в РАС, определяют предрасположенность человека к гипертонии и сердечно-сосудистым заболеваниям. Если определённые гены активны, то РАС тоже гиперактивируется, и вероятность развития гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний возрастает в несколько раз.

Поиск лекарств от гипертонии. Три мишени в молекулярной цепочке

Как только сформировалось представление о ренин-ангиотензиновой системе (РАС), в ней сразу выявились три молекулярные мишени, с помощью которых можно было предотвратить развитие гипертонии. Поэтому стратегия поиска новых лекарственных препаратов развивалась по трём основным направлениям (см. рис. 1): поиск ингибиторов ренина; поиск ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ); поиск блокаторов рецепторов ангиотензина II 1-го типа (БРА).

Самой привлекательной мишенью для фармакологов был и остается фермент — ренин, поскольку именно он является ключевой молекулой РАС. Если нет ренина — не вырабатывается и ангиотензин II. Однако первые игибиторы (вещества, блокирующие активность) ренина, разработанные ещё в 60-е годы прошлого века, не удалось внедрить в практику из-за неудовлетворительных фармакологических свойств и высокой стоимости синтеза. Они плохо всасывались в желудочно-кишечном тракте, и их приходилось вводить внутривенно.

После неудачи с ренином фармакологи занялись поиском другой молекулярной мишени. Найти её учёным помогла ядовитая змея Bothrops gararaca, укус которой приводит к длительному и порой фатальному падению артериального давления. В 1960 году бразилец Сергио Ферейро занялся поиском вещества, содержащегося в яде и вызывающего «паралич сосудов». В 1968 году обнаружили, что искомое вещество является ингибитором некоего фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II. Так был открыт ангиотензин-превращающий фермент (АПФ). В 1975 году появился каптоприл — первый синтетический ингибитор АПФ, который можно было принимать в виде таблеток и эффективность которого другие ингибиторы АПФ не смогли превзойти. Это был прорыв и настоящий успех в лечении гипертонии. Сейчас число ингибиторов АПФ очень велико, их более 30.

Наряду с успехами появились данные о побочных эффектах каптоприла и других ингибиторов АПФ, в частности о появлении сыпи, зуда, мучительного сухого кашля. Кроме того, даже в максимальных дозах ингибиторы АПФ не могут полностью нейтрализовать губительное действие ангиотензина II. К тому же образование ангиотензина II при лечении ингибиторами АПФ очень быстро восстанавливается за счёт альтернативных механизмов. Это так называемый эффект ускользания, который заставляет врачей увеличивать дозу или менять препарат.

В Европе и США за последние 10 лет ингибиторы АПФ уступили лидирующее место новому классу препаратов — блокаторам ангиотензиновых рецепторов (БРА). Современные БРА полностью выключают «вредные» рецепторы 1-го типа, не затрагивая «полезные» рецепторы 2-го типа. Эти препараты, первым из которых был лозартан, практически не оказывают побочного действия, характерного для ингибиторов АПФ, в частности не вызывают сухой кашель. БРА ничуть не уступают ингибиторам АПФ в снижении давления и не только. Как показывают последние исследования, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецеторов (БРА) предотвращают поражения сердца и сосудов и даже способствуют улучшению состояния сосудов и миокарда, поражённых при гипертонии.

Любопытно, что если каптоприл до сих пор не уступает по эффективности более новым ингибиторам АПФ, то БРА всё время совершенствуются. Новые БРА более специфичны к рецепторам 1-го типа и дольше сохраняют свою активность в организме.

Последний штурм

Несмотря на успехи ингибиторов АПФ и БРА фармакологи не оставили надежду «побороть» вещество, играющее ключевую роль в гипертонии, ренин. Уж очень привлекательна цель — выключить молекулу, «запускающую» биохимический каскад РАС.

От ингибиторов ренина ожидали более полной блокады системы синтеза ангиотензина II. Фермент ренин катализирует процесс превращения ангиотензиногена, то есть в биохимическом каскаде он взаимодействует только с одной молекулой (рис. 3). Это означает, что у ингибиторов ренина не должно быть существенных побочных эффектов, в отличие от ингибиторов АПФ, которые воздействуют не только на АПФ, но и на другие регуляторные системы.

Многолетние поиски ингибиторов ренина увенчались синтезом нескольких молекул, одна из которых, алискирен, в 2007 году уже появилась в арсенале американских врачей. У прямых ингибиторов ренина (ПИР) много преимуществ. Они легко переносятся пациентами, медленно выводятся из организма, хорошо (лучше ингибиторов АПФ) снижают давление, не вызывают эффекта отмены при прекращении приёма.

Итак, с ренина началось наше повествование, им же оно и закончится. Развитие науки наконец дало учёным возможность «подступиться» к белку, открытому 110 лет назад, на совершенно новом молекулярном уровне. Но возможно, и новый препарат — это лишь начало. Оказалось, что ренин не только фермент, но и гормон, взаимодействующий со специальными рецепторами, открытыми в 2002 году. Вполне вероятно, что ингибиторы ренина могут не только блокировать его ферментативную активность, но также препятствовать связыванию ренина с рениновыми рецепторами. Такая возможность сейчас активно изучается. Следующим шагом на пути поиска новых препаратов для лечения гипертонии может стать синтез блокаторов рениновых рецепторов или даже терапия на уровне генов. Перспективна также разработка ингибиторов ферментов синтеза альдостерона и других ферментов — эндопептидаз. Но это уже тема другой статьи.

В любом случае в скором будущем больным будут доступны препараты, намного превосходящие все известные сегодня и способные переломить ужасающую статистику смертности от сердечно-сосудистных заболеваний. Всё это благодаря научному поиску и внедрению разработок учёных во врачебную практику.

По некоммерческому названию лекарства от гипертонии можно сделать вывод о механизме его действия. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) имеют в названии окончание -прил (эналаприл, лизиноприл, рамиприл). Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) — окончание сартан (валсартан, ирбесартан, телмисартан). Прямые ингибиторы ренина (ПИР) можно отличить по окончанию кирен (алискирен, ремикирен, эналкирен).

Не следует путать некоммерческое название с торговой маркой. В наименованиях торговых марок оригинальных препаратов обычно нет никаких правил и закономерностей.

Словарик к статье

Блокаторы — вещества, блокирующие взаимодействие физиологически активных веществ с рецепторами.

Ингибиторы — вещества, блокирующие активность ферментов.

Рецепторы — белковые молекулы на поверхности клеточной мембраны. Взаимодействие с ними других молекул приводит к запуску цепочки реакций внутри клетки.

Ферменты — белковые молекулы, катализирующие процессы в живой клетке.

Ссылка на основную публикацию
ЭКГ в Северном Бутово — Москва
ЭКГ в Бутово К огромному сожалению, количество населения, страдающего различными сердечно-сосудистыми заболеваниями, непрерывно возрастает. Этому способствуют постоянные стрессы, переутомления, неблагоприятная...
Шишка на лице под кожей причины появления, способы избавления
Наросты на коже: доброкачественные, злокачественные и пограничные Кожные новообразования являются результатом интенсивного деления клеток эпидермиса и по своей природе бывают...
Шишка на ноге причины появления, тревожные симптомы и методы лечения
Если растёт косточка на ноге Почему растет косточка на ноге и как с этим бороться Косточка на ногах – основной...
ЭКГ при инфаркте миокарда фото пленок и расшифровка признаков
Виден ли инфаркт на кардиограмме Диагностика ишемической болезни сердца (ИБС) – жалобах (симптомах заболевания), – истории развития Вашего заболевания, –...
Adblock detector