Роль нитратов в лечении ишемической болезни сердца на современном этапе #1202 Журнал «Лечащий врач

Фармакологическая группа — Нитраты и нитратоподобные средства

Препараты подгрупп исключены. Включить

Описание

Нитраты имеют широкое применение в качестве антиангинальных средств при различных формах ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда и др.). В основе лечебного эффекта нитратов (нитровазодилататоров) лежит способность субстратно увеличивать содержание оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки и, в итоге, вызывает вазодилатацию. К нитровазодилататорам относят органические нитраты, а также сиднонимины (молсидомин) и другие донаторы оксида азота (амилнитрит). Наиболее распространены в клинической практике органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат). В последнее время не только разработаны новые соединения и лекарственные формы органических нитратов, в т.ч. пролонгированного действия, но и уточнены и расширены показания к их применению, в частности, при сердечной недостаточности, разработаны объективные методы оценки их эффективности и способы преодоления толерантности. Лекарственные формы нитратов обеспечивают проникновение действующего вещества в кровоток через слизистую оболочку полости рта (таблетки, пластинки, аэрозоли), после приема внутрь (таблетки, капсулы для приема внутрь), трансдермально, т.е. при аппликации на кожу (мази, пластыри, диски) или используются для инъекций.

Антиангинальный эффект нитратов обусловлен перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием препарата, расслаблением под его влиянием гладких мышц периферических сосудов, особенно с его венодилатирующим влиянием. Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. В результате происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются энергетические затраты и потребность в кислороде. Происходящее снижение кардиального напряжения и коронаролитическое действие способствуют восстановлению кровотока по мелким сосудам миокарда, улучшению кровотока в эпикардиальных коронарных артериях. Наряду с уменьшением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Действие нитратов не ограничивается влиянием на коронарные сосуды, они вызывают расширение других кровеносных сосудов (сосудов мозга, периферических сосудов, сосудов брюшной полости). Прием нитратов может модулировать фибринолиз, изменяя соотношение в плазме между двумя основными компонентами этой системы — тканевым активатором плазминогена и его ингибитором, что может быть как следствием изменения гемодинамики, так и результатом ингибирующего влияния NO на агрегацию и адгезию тромбоцитов.

Помимо использования нитратов как препаратов выбора для начального лечения большинства больных стенокардией (купирование и профилактика приступов), обосновано их назначение больным с изменяемым порогом возникновения ишемической боли, так как они предотвращают прерывистую коронарную вазоконстрикцию, при вазоспастической стенокардии. С целью купирования и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии чаще используются лекарственные формы нитратов, всасывающиеся в полости рта. Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы нитросорбида и его метаболита. Основным показанием для регулярного приема ретардированной формы нитросорбида является часто рецидивирующая в течение суток стенокардия покоя. Эпизодический прием (преимущественно 1 раз в сутки) рекомендуется для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью. С этой же целью могут быть использованы трансдермальные формы нитратов. Регулярный прием ретардированных форм нитросорбида и 5-мононитрата показан при сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка и митральной регургитацией, а также при легочной гипертензии. Инъекционная форма нитратов используется для лечения больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью.

Из-за значительной индивидуальной вариабельности эффекта, выражающейся в существенном колебании величин эффективных доз нитратов и продолжительности действия одного и того же препарата у разных больных современные программы лечения нитратами подразумевают обязательное использование объективных методов оценки его эффективности: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторное мониторирование ЭКГ по Холтеру, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография. Наиболее часто контроль за лечением нитратами осуществляется по уровню АД , измеряемого на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ , а также по субъективной переносимости.

Частыми побочными эффектами нитратов являются головная боль, возникающая обычно в начале лечения, и тахикардия. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков, ментола или валидола в ряде случаев уменьшают выраженность головной боли. Еще один распространенный побочный эффект — постуральная гипотензия, проявляющаяся головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста. У части больных ИБС развивается толерантность к нитратам — состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения антиангинального или гемодинамического эффекта. Толерантность проявляется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия. Толерантность может появляться сразу после приема нескольких доз препарата и в этом случае обозначается как тахифилаксия. Ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени. Оно обусловлено тем, что при регулярном использовании в крови накапливаются их менее активные метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом за участки связывания. Кроме этого развитие толерантности к нитратам может быть связано с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в специфических участках гладкой мускулатуры сосудов, с которыми взаимодействуют нитраты, изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ. Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. При длительном применении лекарственных форм короткого действия ослабления их действия не наблюдается. При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, риск развития толерантности значительно возрастает. Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. Предложены способы прерывистого применения нитратов: назначение изосорбида динитрата не 4, а 2 раза в день — утром и днем, чтобы каждые сутки в течение 8–12 ч нитраты отсутствовали в крови. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая период, свободный от действия препарата. В случае снижения эффективности нитратов при вынужденном регулярном приеме рекомендуется прервать лечение хотя бы на 24 ч, разрешив больному только купировать приступы с помощью короткодействующего нитроглицерина. Однако при этом возможно развитие синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина. Рекомендуется также временный переход на лечение молсидомином, назначение препаратов — донаторов сульфгидрильных групп (S-ацетилцистеин, каптоприл), хотя убедительные доказательства возможности профилактики тахифилаксии с помощью каких-либо средств в настоящее время отсутствуют.

Читайте также:  Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза)(АЧТВ, МНО, ТВ, Ф, Tr количество, Ат I

Нитраты в практике лечения инфаркта миокарда

Нитроглицерин (НГ), относящийся к группе органических нитратов, содержащих в соединении NO3, химическое название которого — глицерин тринитрат, является одним из самых давно используемых препаратов кардиологической практики. В 1847 г Ascanio Sobrero впервые создал НГ для промышленных целей (изготовление взрывчатого вещества — динамит), а спустя 6 лет — в 1853 г Harring впервые применил его для лечения «грудной жабы» — клинический эквивалент приступов стенокардии. С 1879 г НГ, как препарат первого ряда, стали широко применять при купировании ангинозных приступов. И только спустя 120 лет, после изучения био-фармакодинамики нитратов и открытия эндотелий зависимого фактора релаксации (ЭЗФР), органические нитраты приняты за основу лечения заболеваний связанных с коронарной патблогией — ИБС. Органические нитраты имитируют физиологическое воздействие ЭЗФР, который в 1998 г был идентифицирован как оксид азота — N0. Биологическая важность открытия ЭЗФР оценена присуждением Нобелевской премии ученым: Robert Furchgott, Luis Ignarro, Ferid Murad.

В настоящее время органические нитраты являются самыми распространенными средствами при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, при ОИМ.

Органические нитраты являются донорами экзогенного NО идентичного по своему физиологическому действию эндогенному NO. Активными они становятся после целого ряда метаболических преобразований, в результате которых образуется оксид азота — вещество аналогичное структуре и функции ЭЗФР. В эндотелиальных и гладкомышечных клетках органические нитраты высвобождают из себя оксид азота путем биохимических преобразований. Показано, что эти клетки способны метаболизировать НГ в глицерилдинитрат, с последующим высвобождением оксид азота. Предполагается, что нитраты взаимодействуют с внутриклеточными рецепторами сосудов, которые содержат одну или более восстановленных SH-групп. Это взаимодействие необходимо для осуществления фармакологических преобразований нитратов. При этом нитраты окисляют восстановленные SH-группы до дисульфидов, которые способны повторно взаимодействовать с нитратами.

Предполагаемая схема метаболических превращений органических нитратов в настоящее время достаточно изучена и выглядит в следующей последовательности: первоначально (пресистемный метаболизм) органические тринитраты (NO3), проходя через печень, превращаются в динитраты — диоксид азота (NO2), в частности изосорбид-2-динитрат — «эффект первого прохождения» («ferst — pass – effect»); затем, органические динитраты в эндотелиальных и гладкомышечных клетках под действием ферментов, расположенных на внешней стороне клеточной мембраны, трансформируются в мононитраты через промежуточное образование нитрозотила (R-SNO), который служит посредником для образования NО. При этом ферментативном превращении кофакторами служат сероводородные радикалы (SH). Образовавшийся NО стимулирует растворимую гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках с повышением синтеза гуанозинмонофосфата, что сопровождается снижением цитозольной концентрации Са ++ и, как следствие, развивается релаксация мышечных клеток. Сообразно биологическому закону — механизм единообразия действия, аналогичные биохимические события имеют место и в тромбоцитах, что ведет к снижению их функциональной активности («успокоению») (Рис. 1).

Читайте также:  Виды, сорта и формы боярышника использование в ландшафтном дизайне и озеленении - Сайт о растениях

Рис. 1. Диаграмма физиологических эффектов эндогенного оксида азота (NО) при неповрежденном (А) и нитратов при поврежденном эндотелиальном слое (В) сосудистой стенки

Клетки эндотелия сосудов (в частности коронарных артерий) выполняют важную гемодинамическую регулирующую функцию. Они обладают противовоспалительными и антикоагулянтными свойствами. Установлено, что основным медиатором, позволяющим осуществлять эти функции, является оксид азота, вырабатываемый эндотелиальной клеткой с помощью фермента синтазы оксида азота в ответ на стимулирующие сигналы — серотонин, тромбоксаны, катехоламины, потокозависимые сдвиги эндотелиальных клеток и т.д. Оксид азота обладает вазодилатирующим эффектом и одновременно действует как мощный ингибитор агрегации и адгезии тромбоцитов на внутренней поверхности сосудистой стенки. Оксид азота обладает способностью блокировать экспрессию генов, ответственных за образование молекул адгезии — ICAM-I, VCAM-I и 3-селек-тина, тормозит синтез белка моноцитарного хемоттрактанта (MCP-I). Тем самым он препятствует проникновению клеток воспаления и уменьшает диффузию липопротеидов низкой плотности в интиму сосудов. Кроме того, оксид азота оказывает противовоспалительный и антиоксидантный эффекты, вступая во взаимодействие со свободными радикалами кислорода.

Снижение биодоступности оксида азота может происходить как в результате уменьшения его синтеза, так и в результате усиления его потребления («ЭЗФР — патия потребления»). При атеросклерозе в условиях действия факторов риска могут иметь место оба пути снижения биодоступности оксида азота, проявляясь изолированно или в сочетании. Синтез оксида азота существенно снижен при воспалительном или атеросклеротическом поражении эндотелия, и эти нарушения являются главными проявлениями эндотелиальной дисфункции.

Многие факторы риска атеросклероза ухудшают функцию эндотелия, снижают суммарную биодоступность оксида азота. Например, гиперлипидемия снижает биодоступность оксида азота, нарушая потокозависимую дилатацию артерий, а прием статинов повышает биодоступность оксида азота.

Сахарный диабет сопровождается нарушением функции эндотелия, что проявляется снижением синтеза оксида азота. Оксидативный стресс, возникающий при различных патологических состояниях, сопровождается увеличением окисленных липопротеидов низкой плотности и окислительной инактивацией оксида азота. Артериальная гипертония и курение также приводят к дисфункции эндотелия и снижению биодоступности оксида азота.

В настоящее время ведущими специалистами в области кардиологической фармакологии постулируется, что механизм действия органических нитратов объясняется его имитирующим эндотелиальный фактор релаксации (NО) и не зависит от функционального состояния эндотелия. Потребность в такой «заместительной» терапии возникает при многих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, имеющих в основе эндотелиальную дисфункцию, т.е. наличие дисбаланса между внутрисосудистыми констрикторными и релаксирующими факторами, вырабатываемых эндотелием.

Антиишемический эффект органических нитратов обусловлен суммированием двух механизмов действия: NO-возместительным (при эндотелиальной дисфункции) и вазодилатационным гемодинамическим эффектами (снижение «пред- и постнагрузок»).

Как указывалось ранее, ИБС — несоответствие между величиной коронарного кровотока и уровнем потребления миокарда кислородом (ПМ02). В норме величина коронарного кровотока несколько превышает уровень потребления миокардом кислорода — сердце находится в состоянии «суперперфузии». Дисбаланс между доставкой кислорода и интенсивностью его потребления миокардом может возникнуть либо при чрезмерном увеличении потребления кислорода (интенсивная работа сердца как насоса), превышающем возможности доставки, либо значительном снижении объема доставки кислорода (окклюзия коронарных артерий, анемия) при нормальном уровне его потребления (состояние покоя).

Уровень ПМО2 зависит от ЧСС, сократительного состояния миокарда и внутримиокардиального напряжения. ЧСС оказывает двойное влияние на величину ПМО2 через учащение ритма (увеличение работы) и уменьшения времени диастолы, во время которого происходит кровоснабжение миокарда левого желудочка (доставка О2). Увеличение сократительного состояния миокарда — скорости и силы сокращения кардиомиоцита, развиваемое в ответ на увеличение общего сосудистого периферического сопротивления (ОПСС) — «постнагрузки», увеличивают потребление АТФ, продукта окислительного фофорилирования в митохондриях после поступления кислорода в клетку. Внутримиокардиальное напряжение, определяемое формулой Лапласа (Т=Р·R/2), также участвует в регуляции потребления О2 и зависит от конечно-диастолического давления в полости левого желудочка и конечно-диастолического объема — притока крови к сердцу («преднагрузка»).

Объем коронарного кровотока, согласно формуле Пуазейля — Qкор = ΔP/Rкop, регламентируется градиентом давления (между устьем коронарных артерий и внутримиокардиальным напряжением во время диастолы — АР) и сопротивлением коронарных сосудов — Rкор.

Читайте также:  Лечение протрузии поясничного отдела позвоночника - Новая больница

Основным эффектом НГ является релаксация гладкой мускулатуры сосудистой стенки, преимущественно венозного русла, так как емкость венозного русла в 20 раз больше артериального. Вазодилатационный эффект органических нитратов приводит к значительному снижению пред- и постнагрузок желудочков сердца, что уменьшает давление наполнения, внутримиокардиальное напряжение и улучшает кровообращение в субэндокардиальных и интрамуральных областях в диастолу, с перераспределением кровоснабжения в пользу ишемизированных областей.

Органические нитраты оказывают вазодилатирующее влияние на коронарные сосуды особенно при нарушенной функции их эндотелия, в частности у больных с атеросклерозом, когда исходно имеет место нарушение вазомоторного тонуса. Пораженным атеросклерозом артериям (измененный эндотелий) свойственна гиперчувствительность к вазоконстрикторным стимулам (тромбоксаны, катехоламины). Улучшению коронарного кровотока также способствует антитромбоцитарная активность органических нитратов, сходная с ингибирующим эффектом эндогенного NО на агрегацию и адгезию тромбоцитов.

В настоящее время показано большое сходство между действием нитратов и ЭЗФР, так как он представляет собой эндогенный NО. С этих позиций эффект нитратов можно назвать «заместительным», те подобным ЭЗРФ, а сами органические нитраты «экзогенными ЭЗФР».

У больных ИБС со стенокардией органические нитраты оказывают следующие полезные фармакологические эффекты:

1 — снижают потребление ПМО2 (уменьшают пред- и постнагрузку за счет расширения системных вен и артерий);

2-увеличивают и перераспределяют коронарный кровоток в пользу ишемизированного миокарда (за счет уменьшения внутримиокардиального напряжения и снятия ишемической контрактуры миокарда);

3 — частично компенсируют нарушение эндотелиальной дисфункции в процессе высвобождения NО за счет возмещения недостатка ЭЗФР;

4 — улучшают реологические свойства крови (увеличивается подвижность эритроцитов и ингибирование агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов).

На сегодняшний день, в результате активного изучения метаболизма и механизма действия, органические нитраты представлены тремя группами: нитроглицерин — тринитрат глицерол, изосорбид динитрат и изосорбид-5-мононитрт (Таблица 1). Наиболее широко используемые препараты органических нитратов — нитроглицерин, изосорбит динитрат и изосорбит 5-мононитрат существенно отличаются друг от друга по фармакокинетическим параметрам. На основе фармакологических особенностей метаболизма, созданы разнообразные лекарственные формы органических нитратов: растворы для внутривенного введения (Перлинга-нит — нитроглицерин, Изокет 0,1% раствор — изосорбид динитрат), таблетки (Эфокс 20), капсулы (Эфокс Лонг 50), аэрозоли для орального применения (Изокет), пластыри для кожи и десен, мази.

Таблица 1. Фармакологические свойства органических нитратов

Глицерол тринитрат (нитроглицерин)

«Эффект первого прохождения» («ferst-pass-effect»)

Нитраты

Основные показания:

Особенности: одна из самых «древних» групп лекарственных препаратов: нитроглицерин при заболеваниях сердца применяют с XIX века. Эффект нитратов при ишемической болезни сердца обусловлен расширением сосудов и связанной с этим перестройкой кровообращения. Выпускаются в различных лекарственных формах: таблетки и капсулы для приема под язык, таблетки для приема внутрь, спреи, растворы и др. В зависимости от типа препарата и формы выпуска назначаются для лечения или профилактики приступов стенокардии и инфаркта миокарда.

Наиболее частые побочные эффекты: головная боль, обычно возникающая в первые дни лечения, учащение пульса, снижение артериального давления, головокружение, слабость.

Основные противопоказания: геморрагический инсульт, повышенное внутричерепное давление, глаукома, тяжелая анемия, тиреотоксикоз, гипотония, беременность, кормление грудью, индивидуальная непереносимость.

Важная информация для пациента:

Короткодействующие препараты нитроглицерина необходимо применять в положении сидя, особенно в начале лечения. Это связано с возможным развитием головокружения.

Длительный постоянный прием нитратов может привести к так называемой толерантности, то есть нечувствительности организма к лекарству. Это состояние обратимо, важно лишь сделать на ­время перерыв в приеме данных препаратов. О том, как сохранить нормальное самочувствие в период «отдыха» от нитратов, необходимо посоветоваться с врачом.

При первом приеме нитратов надо быть готовым к возникновению головной боли. Она появляется очень часто, но после 2–5 дней приема уменьшается или исчезает вовсе.

Распечатанные флаконы с таблетками нитро­глицерина нельзя хранить дольше одного месяца.

От взаимодействия с воздухом таблетки теряют свои лечебные свойства. Более надежны в этом плане капсулы и особенно – аэрозоли.

Во время лечения нитратами нельзя принимать многие лекарственные средства, предназначенные для улучшения сексуальной функции мужчин. При необходимости приема таких препаратов необходима консультация специалиста.

Моносан, таблетки

Моночинкве, таблетки и капсулы

Пектрол, таблетки (КРКА)

Эфокс, таблетки и капсулы

Кардикет, пролонгированные таблетки (ЮСБ Фарма)

Нитросорбид, таблетки

Нитроспрей, аэрозоль

Нитроглицерин, капсулы (Люми)

Нитрокор, таблетки

Помните, самолечение опасно для жизни, за консультацией по поводу применения любых лекарственных препаратов обращайтесь к врачу.

Ссылка на основную публикацию
Решение о госпитализации будет принимать врач; Российская газета
Экстренная и неотложная медицинская помощь 53070 0 Статья 11 Федерального закона от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан...
Рентген почек обзорный – цены, норма, расшифровка, подготовка, противопоказания
Исследование почек: проведение и результаты рентгена и альтернативные методы Рентген почек назначают для диагностики заболеваний или патологий в органах. Однако...
Рентген при туберкулезе зачем проводить, показания, признаки
Флюорография — основной метод раннего выявления туберкулеза Довольно часто приходится сталкиваться со стереотипом, что туберкулезом болеют исключительно люди с низким...
Решетчатая кость (os ethmoidale)
Полость носа (cavum nasi) ПОЛОСТЬ НОСА (cavum nasi) — обширная полость, разделеннаякостной перегородкой на две половины. Вперед открывается широким непарным...
Adblock detector